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浙江大学王迪课题组《Immunity》发文揭示免疫代谢互调新机制

作者:王迪    来源自:中国免疫学会    点击数:16078   发布时间:2018-12-06
       2018年10月23日,《Immunity》杂志发表了浙江大学免疫学研究所王迪教授课题组题为《Cholesterol Homeostatic Regulator SCAP-SREBP2 Integrates NLRP3 Inflammasome Activation and Cholesterol Biosynthetic Signaling in Macrophages》的研究论文。该文发现在炎症发生过程中,重要的胆固醇感受器SCAP-SREBP2复合物通过促进NLRP3炎症小体的活化从而在巨噬细胞中将胆固醇合成通路与炎症信号紧密地联系在一起,共同促进了巨噬细胞的活化以及炎症的发生。
       免疫细胞通过选取不同的代谢通路可以赋予免疫细胞不同的功能特性,如I型巨噬细胞(M1-like macrophages)和效应性T细胞(effector T cells)通常利用糖酵解来支持其炎性功能发挥,相反II型巨噬细胞(M2-like macrophages)和记忆性T细胞 (memory T cells)则偏好利用脂肪酸氧化提供能量支持其长期存活的特性。胆固醇代谢与免疫细胞功能发挥以及炎症的发生发展密切相关。NLRP3炎症小体是固有免疫重要调节分子,已有研究发现过量的胆固醇通过形成胆固醇晶体可以直接活化NLRP3炎症小体,从而促进动脉粥样硬化的病理发生。然而,巨噬细胞内的胆固醇代谢通路如何影响NLRP3炎症小体的活化进而调控炎症的发生尚不明确。 
       课题组通过一系列细胞生物学、生物化学以及高分辨率显微镜等研究手段,结合构建实验动物疾病模型,发现在NLRP3炎症小体的活化过程中伴随着胆固醇合成调控元件SCAP-SREBP2从内质网到高尔基体的转位以及SREBP2的切割成熟。更重要的是抑制这种SCAP-SREBP2的细胞内转位或直接敲除SCAP或SREBP2可以显著抑制NLRP3炎症小体的活化,相反外源胆固醇的剥夺以及利用他汀类(statins)药物抑制胆固醇的从头合成则可以通过活化SCAP-SREBP2从而增强NLRP3炎症小体的活化。有趣的是SCAP-SREBP2的这种调控作用并不依赖于巨噬细胞内胆固醇的含量而发生,因为在不同浓度的胆固醇回补情况下均不能消除这种调控作用。进一步的机制研究发现转运蛋白SCAP通过与SREBP2和NLRP3形成三聚体从而直接将SREBP2的切割成熟与NLRP3炎症小体的活化整合在一起。两条通路的分叉点在于高尔基体上的蛋白酶S1P介导的第一次切割可以释放NLRP3使其进一步转位到线粒体附近进而活化,而SREBP2则需要S1P和S2P介导的两次切割才能使成熟从而介导胆固醇合成基因的表达。由于实验技术的限制,本研究并没有最终回答这种胆固醇合成通路的升高对于炎症过程有何生理或病理意义,但由于越来越多的证据显示巨噬细胞的焦亡与炎症因子的释放并不一定同步发生,因此作者推测:巨噬细胞可能通过感知外界危险的严重程度从而确定死亡是否作为其对抗外部威胁的必要选择;如果炎症因子足以解除外部威胁,那么胆固醇合成的升高可能通过维持生物膜的完整性进而促进巨噬细胞的存活。而实验证据也显示生理浓度的胆固醇不但不会激活NLRP3的活化,反而通过抑制SCAP-SREBP2的细胞内转位而强力地抑制了其活性的发挥,这也提示生理性的胆固醇其实对于控制免疫反应的过度活化起着重要的调控作用。 



       他汀类药物是临床上应用十分普遍的降脂药物,能够降低冠心病的发病率和死亡率,减慢动脉粥样硬化斑块的发展。然而大剂量长期使用他汀类药物会增加糖尿病风险,引起肌病、肝酶异常、记忆和认知障碍等,提示适量的胆固醇对于维持机体的稳态至关重要。而本研究的另一意义则发现他汀类药物可以通过促进SCAP-SREBP2的活化进而增强NLRP3炎症小体的活化以及相关体内炎症的发生。他汀药物体内喂养数天后的小鼠在注射LPS后,与普通饲料喂养的小鼠相比,其血液中的IL-1β更高。这为临床上他汀类药物的副作用发生机制提供了新的思路。

       该论文由博士后郭传生,博士生池哲勖和蒋丹露同学作为并列第一作者共同完成,主要合作者为武汉大学生命科学学院的宋保亮教授,同时得到了浙江大学免疫学研究所鲁林荣教授以及武汉大学生命科学学院吴英亮教授和李文鑫教授的支持和帮助。该研究得到国家自然科学基金重点项目以及面上项目的资助。

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