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清华大学张永辉团队《细胞》发文揭示甲羟戊酸通路免疫调控机制

作者:张永辉    来源自:中国免疫学会    点击数:703   发布时间:2018-11-30
       清华大学张永辉团队11月《细胞》发文,首次报道甲羟戊酸通路调控适应性免疫的机制,证实该通路可以作为新型疫苗佐剂及免疫治疗的药物靶点。
       甲羟戊酸通路是细胞代谢的重要途径之一,它调控胆固醇的合成以及小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰。甲羟戊酸激酶是甲羟戊酸通路中一个非常重要的激酶,甲羟戊酸激酶的突变会导致一种名为甲羟戊酸激酶缺乏症的自身免疫疾病。甲羟戊酸激酶缺乏症的病人会表现出体内发热等免疫刺激症状。基于这一观察,清华大学药学院张永辉团队提出抑制甲羟戊酸通路刺激免疫应答这一设想。
       甲羟戊酸通路是被广泛研究的代谢通路,已有他汀类及双膦酸类药物被广泛应用于降胆固醇及抗骨质疏松。张永辉团队首先通过系统的药学研究,发现亲脂性的他汀类药物以及理性设计的双膦酸类药物在小鼠中都有很好的疫苗佐剂效果,并揭示其作用机制与胆固醇的调节无关。系统的免疫学研究发现,这些药物在一定程度上通过影响抗原递呈细胞中小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰,提高了抗原在抗原递细胞中的停留时间,帮助提高了抗原递呈能力。甲羟戊酸通路的抑制剂还能够增强机体Th1和细胞毒性T细胞的免疫应答,在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果,且和免疫检查点抗体具有很好的协同作用。


甲羟戊酸抑制剂作为疫苗佐剂的生物化学及细胞机制

       该研究首次揭示了甲羟戊酸通路这一被广泛研究的代谢通路与获得性免疫之间的关联, 并为疫苗佐剂的研发提供了新的药物靶点。佐剂是疫苗的一部分,能帮助疫苗更快速、持久地产生免疫应答。在现代疫苗的研发中,佐剂有着不可或缺的作用。但是到目前为止,FDA批准上市的佐剂只有铝佐剂,MF-59,AS03以及AS04等几种。基于该研究发现的亲脂性双磷酸及他汀等化合物,与传统佐剂相比,能帮助产生更高的抗体并诱导更广泛的免疫应答。
       清华大学张永辉研究员常期从事甲羟戊酸通路、类异戊二烯代谢通路/免疫应答关系研究,为论文的核心通讯作者。该研究得到了清华大学石彦、胡小玉、刘万里、邓海腾等课题组的支持。张永辉课题组2016级博士生夏赟为文章第一作者、张永辉课题组博士后谢永华以及2015级博士生于正森为本文并列第一作者。
       原文链接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31171-1

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