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田志刚团队《Nat Immunol》发文发现抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭治疗多种肿瘤

作者:中国免疫学会    来源自:中国免疫学会    点击数:715   发布时间:2018-07-10
       2018年6月18日,自然出版集团旗下《Nature Immunology》杂志在线发表了中国免疫学会理事长、中国工程院院士、中国科学技术大学田志刚教授课题组,和孙汭教授课题组的研究论文“Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity”,该项研究成果揭示了肿瘤发展过程中抑制性受体TIGIT可导致NK细胞耗竭,并证明抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗。
       基于卡控点(checkpoint)的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一线手段,其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上取得了惊人疗效,导致了肿瘤治疗领域的一场大变革。T细胞和NK细胞是机体杀灭癌细胞的二大利器,而目前卡控点免疫治疗主要以逆转T细胞耗竭并进而增强T细胞的杀癌效应为主。该研究小组长期以来极力寻找可导致另一杀癌利器——NK细胞耗竭的抑制性受体,并验证其可否作为肿瘤免疫治疗的靶点。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体,在NK细胞高度表达,但是在肿瘤发展过程中,TIGIT是否对NK细胞耗竭有重要影响,以及靶向TIGIT的抗体可否逆转NK细胞的耗竭并进而恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能,这些均是研究空白。
       课题组通过长期努力,在百余株杂交瘤中获得了几株靶向小鼠TIGIT的高亲和力、阻断型单克隆抗体,在体外试验中证实其对TIGIT受配体结合的强效阻断效应及其对NK细胞的功能提升作用;继而在人和小鼠多种肿瘤模型中(黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等),均发现肿瘤浸润NK细胞高表达TIGIT并伴随NK细胞的功能耗竭;进一步发现在TIGIT特异性缺失小鼠,不易发生NK细胞的功能耗竭,并因此阻滞肿瘤的发生发展;以此为基础,采用抗TIGIT单克隆抗体对荷瘤小鼠进行卡控点免疫治疗,证实基于TIGIT的卡控点免疫治疗能够逆转NK细胞的功能耗竭、增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答、有效抑制小鼠肿瘤的增长、显著延长荷瘤小鼠的生存;同时,还证实抗TIGIT的卡控点免疫治疗完全依赖于体内NK细胞的存在及其正常的免疫功能,清除NK细胞后该小鼠失去对卡控点免疫治疗的疗效;该研究还证实NK细胞是其它卡控点免疫治疗方案(例如抗PD-L1)取得疗效的前提,NK细胞缺失后会导致CD8 T细胞快速耗竭,而NK细胞的存在能够增强CD8 T细胞的效应功能;采用该TIGIT单克隆抗体治疗成功的小鼠具有近乎终生的强效抗肿瘤免疫记忆,在无任何治疗的情况下,对再次荷瘤具有强大的抵抗力。综上,靶向抑制性受体TIGIT的单克隆抗体可通过强化NK细胞的杀癌功能而行使对肿瘤的免疫治疗,对扩展了解抗癌免疫细胞的类别范围、新型卡控点的寻找、提升现有肿瘤免疫治疗的疗效均有重要意义。
       该研究工作得到了国家自然科学基金、国家科技部、中国科学院的资助。通讯作者为中国科大田志刚和孙汭教授,第一作者为中国科大张清博士。

       原文链接:http://www.nature.com/articles/s41590-018-0132-0

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