2017年博士研究生暑期学校工作总结

作者:中国免疫学会    来源自:中国免疫学会    点击数:6890   发布时间:2017-08-30

       为了丰富博士生的专业课程外教育,积极探索研究生教育改革,依托中国免疫学会强大的师资人才优势,在北京协和医学院和中国免疫学会的支持下,于2017年7月27日至8月5日在北京协和医学院护理学院(北京八大处)举办了主题为“抗感染免疫与免疫应答的识别”的第六届博士研究生暑期学校。



       在过去的五年时间中,中国免疫学会“暑期学校”项目已经取得了非常好的社会效果,得到广大师生的一致好评。设立该项目的初衷,是为了解决当前博士生教育中凸显的一些问题。正规院校的博士研究生教育,多以培养学生专业知识和技能为目标,但在有效的突出专业研究工作能力的同时,却极大的束缚了学生们主动获取知识的兴趣,缩窄了学生的知识范围,尤其是“无关”知识。

       本期暑期学校,针对当前热门的研究方向和治疗手段,确定了“抗感染免疫与免疫应答的识别”的主题,并秉承多年以来的一贯传统,组织由院士领军的高水平的师资队伍,围绕主题多角度的展示不同领域的相关研究结果,拓展学生的专业性思维方式,增强学生与专家的个性化交流,促进学生研究工作,并建立跨专业的领域交流平台,为同学们的学术发展提供支撑。
       本期暑期学校的53名学员是由中国免疫学会常务理事推荐的在校博士生与少数西部院校青年教师,分别来自于全国34个省市的高等院校和科研院所,涵盖了免疫学基础研究、临床医学、生物制剂等不同领域。暑期学校不收取任何费用,提供免费食宿和必要的生活用品,并配备管理老师,极大的保障了学员的学习和生活质量。
       本期暑期学校邀请到的16位授课教授是来自全国的从事抗感染免疫治疗、基础和临床相关领域的专家,分别来自于清华大学、第三军医大学、军事医学科学院、中国医学科学院、北京大学、中国疾控中心、解放军302医院和解放军309医院等单位。专家结合各自的研究工作报告了相关领域的基础知识和研究进展以及我国抗感染免疫治疗相关领域的工作。在介绍专业研究成果的同时,着重介绍了各自的研究思路、技术路线和试验方法。无论是在课上的报告还是课下的交流,教授们广博的专业知识、巧妙的思维方式、严谨的工作态度以及和蔼的大家风范深深影响着学员,学员收获的除了专业知识,还有更多专业以外的知识、经验和成长过程中的思考。
       参与暑期学校授课的教授有王小宁教授、谭曙光教授、何维教授、田志刚教授、蒋争凡教授、王福生院士、蒋澄宇教授、孙兵教授、刘云才教授、王青青教授、储以薇教授、王健伟教授、黄波教授、吴玉章教授、彭小忠教授、高扬教授。 



       中国免疫学会副理事长、中国人民解放军总医院老年医学研究所所长王小宁教授给大家带来了题为“探讨人生,展望事业”的报告。王小宁教授以肥胖与健康为基础,讨论了目前国人的生活方式,展望了未来的健康模式,进一步探索生物治疗与产业转化的研究。王教授首先发现“细胞内死亡”现象即cell in cell(自噬)。并通过一系列实验验证猜想:cell in cell在单细胞水平上受到精细调控,那么肿瘤细胞也可以通过cell in cell过程剥夺入侵正常细胞,进而获得竞争生长优势。cell in cell还可促成一种全新的病毒非受体非易感细胞感染的途径,由此提出了cell in cell是哺乳动物细胞的返祖现象,主要遏制cell in cell现象,就可能在治疗肿瘤方面获得突破性的进展。王小宁教授在暑期学校的开场,为学员们带来了非同寻常的听课体验。

       来自中科院微生物所的谭曙光教授为学员们讲解了结构免疫学方面的知识,揭开了免疫学背后的结构学原理。谭教授通过介绍CAR-T和TCR-T技术治疗白血病及黑色素瘤、CTLA-4单克隆抗体治疗肿瘤,阐明了肿瘤免疫学治疗的飞速进展。但也同时提出问题:肿瘤T细胞抗体是怎么产生应答,肿瘤微环境中T细胞如何发生迁移甚至杀灭肿瘤细胞,肿瘤如何逃脱T细胞的监视等。通过研究MHC I、CD8等物质的结构,研究其表面的作用位点,可进一步明确药物是否能与病毒相关蛋白结合。T细胞的抗肿瘤反应受到激活信号与抑制信号的平衡调控,这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。进一步阐明它们在天然免疫信号通路中的作用,为揭示宿主细胞感知病原菌及肿瘤细胞入侵的分子机制提供了直接的结构生物学证据,同时也为设计新的疫苗佐剂或免疫治疗药物奠定基础。日后为流感病毒治疗及艾滋病治疗都提供理论依据。

       中国免疫学会副理事长、北京协和医学院基础学院免疫系主任何维教授给大家做了题为“Proceedings in Immunotherapy for cancers”的报告。何教授主要从三个方面进行课题的报告,第一部分什么是癌症的免疫治疗,第二部分主要介绍癌症免疫疗法的过程和进展,第三部分主要是如何预防癌症的免疫疗法治疗,首先介绍了免疫治疗的定义、免疫治疗的分类以及当前针对肿瘤免疫治疗的策略:手术,放疗,化疗以及免疫治疗这几个方面。紧接着介绍了癌症的特征,并且国内外针对癌症的治疗采取的治疗方法及研究方向,介绍了癌症抗原的种类及癌症抗原研究的进展,介绍了NY-ESO-1作为肽或者蛋白疫苗的研究状况,以及其在特异性T细胞中的研究。介绍了单克隆抗体的研究进展以及明星抗体CTLA-4 和PD-1,介绍了这两种抗体的市场价值及其作用机制。介绍了CTL→tumor antigen →tumor specific CTL/T cells的研究进展以及CAR-T治疗法。在第三部分中简单介绍了癌症细胞与免疫细胞在肿瘤微环境中的相互作用。并且总结了以T细胞为载体的干预方法:利用合成生物学和细胞工程技术,针对肿瘤免疫的新科学发现,然后赋能T细胞,使得T细胞智能化自动化便利化,这在很大程度上为能够干预和治疗肿瘤提供了很大可能性。

       中国免疫学会理事长、中国科学技术大学生命科学学院田志刚教授做了题为“Immune Exhaustion and Its Reversal in Chronic Virus Infection”的报告。首先介绍了NK细胞以及NK细胞亚群和当前国际上出现的新的命名ILC细胞(Lymphoid 细胞),然后介绍了NK细胞的分化过程以及在分化过程中出现的表面Marker及CLP分类及其一些细胞因子。在经典的教科书上我们认为NK细胞就是攻击靶细胞,但是当前我们越来越发现NK细胞可以作用于其他免疫细胞起到维持稳态的作用。比如说调节性NK2细胞可以促进哮喘,NK reg 细胞可以促进肝脏耐受等。然后在肝脏发现特有NK细胞并且命名为CD49a+NK。然后介绍了组织特有NK细胞的一些炎症反应, NK细胞受体/配体成为潜在单抗免疫治疗靶点等。介绍了免疫细胞耗竭的相关知识,并认为区域免疫的研究将成为研究的热点。最后给大家介绍了实验室制备的高纯度NK细胞试剂盒。田教授精彩的报告在课后引发了大家积极的讨论和交流。




       北京大学“长江学者”,“973”首席科学家蒋争凡教授的报告题目为“天然免疫及其细胞信号转导”。蒋教授从四个方面的内容对此进行了介绍:如何发现微生物在人类疾病中的重要作用;病原微生物如何侵袭机体;PRRs分别与PAMPs、DAMPs之间的信号转导;病毒DNA-cGAS信号通路的研究。蒋教授介绍了参与天然免疫的多种免疫细胞、细胞因子与TLRs信号通路相关研究。之后,详细介绍了DNA病毒天然免疫信号通路,即病毒DNA-cGAS信号通路的发现及研究历程;NOD样信号通路的研究;最后介绍了蒋教授课题组关于RNA病毒与DNA病毒天然免疫信号通路相关的研究工作。

       中科院院士、302医院感染中心主任王福生教授,多年来从事慢性病毒感染性疾病的免疫治疗和研究,为大家带来了题为“艾滋病和慢性乙肝的免疫细胞治疗与功能性治愈”的报告。王教授以HCV感染后丙型肝炎的发现治疗历程为例介绍了近年来取得的巨大突破,目前丙型肝炎已有能够治愈的方法。其次,对于HBV感染的乙型肝炎的不同阶段和治疗方案为主题,王教授将自己多年来所总结的治疗经验和“爬坡理论”完整而细致地讲解给大家。之后对于HIV/AIDS的治疗,王教授以感染不同阶段所应应用的不同方案做了简要介绍,其中间充质干细胞治疗和异体免疫细胞过继性治疗(AACT)等疗法让我们了解到了目前HIV功能性治愈所取得的最新进展。最后,王教授还特意留出一段时间给学员们讲授其对于科研工作和人生目标的所思所感所想,让大家鼓足信心,专心于科研工作。




       中国医学科学院基础医学研究所所长蒋澄宇教授长期致力于RNA病毒(SARS、禽流感和艾博拉等病毒)致病机理的研究。纵观近年来世界范围内的严重流行性疾病,如SARS、禽流感、艾滋病、慢性乙肝、埃博拉,均由RNA病毒感染引起,故而研究RNA病毒相关抗病毒免疫具有重要意义。抗病毒免疫包括固有免疫与适应性免疫,其中抗病毒固有免疫应答包括TLR、RLR、MDA-5等模式识别受体识别RNA病毒启动的免疫应答反应与固有免疫细胞相关应答反应。本次课程蒋教授结合学员们的兴趣及热点,带来了一场别开生面的“病毒免疫发病机制”报告,主要介绍了禽流感病毒与埃博拉病毒的相关研究进展。重点包括禽流感病毒与Ebola病毒引起的严重流行性疾病的来历、流行病学、临床症状、致病机制及其疫苗的研制等多方面的内容。蒋教授课题组发现,H7N9患者体内血浆中血管紧张素Ⅱ水平显著升高,且与疾病病程相关;此外,血管紧张素Ⅱ的持续高水平与患者的死亡密切相关;提出血管紧张素Ⅱ的水平可以有助于预测H7N9感染的严重程度。

       中国免疫学会副理事长、上海生命科学院生化细胞所抗体研究中心主任孙兵教授做了题为“单细胞技术制备全人抗体及其应用研究”的报告。孙教授主要从5个方面介绍课题研究:1.抗体的基本知识;2.基因工程抗体的基本原理;3.人缘化抗体的制备;4.PD-1以及PD-L1抗体;5.单细胞技术制备全人抗体及其应用研究。第一部分主要介绍抗体的基本知识,从结构、分类、水解片段及其多克隆及其单克隆抗体的制备等方面介绍抗体各部分的功能。第二部分基因工程抗体的进程从嵌合抗体——人源化抗体——完全人源化抗体的发展趋势,介绍了基因工程抗体的优缺点和抗体药物在应用中存在的问题。第三部分主要介绍了一些方法去获得人源化抗体,比如说人鼠嵌合抗体,噬菌体抗体库,用人的骨髓瘤细胞直接制备全人抗体以及B细胞永生化技术。第四部分主要介绍了PD-1/PD-L1抗体的临床应用,把抗体治疗推向一个新时代。并且介绍了一些已上市的抗体药物以及一些仿制药的研究以及出现和当前抗体药物的研究趋势。第五部分主要是介绍单细胞技术的发展制备全人抗体和其应用。

       美国拉霍亚免疫与过敏研究所终身教授、国家“千人计划”学者、清华大学刘云才教授做了题为“T细胞与免疫耐受”的报告。免疫耐受治疗癌症和自身免疫病的临床应用引起了人们广泛的关注。免疫系统的特点是能够区别自身与非自身的抗原,它能够对自身细胞产生耐受,而对病原菌或者恶性细胞产生免疫应答。这种耐受和免疫之间的关系是动态的,在体内能够被很好的平衡,如果平衡打破,都有可能导致有害的病理状况,比如产生自身免疫反应,感染等等。在中枢免疫耐受中,T细胞在胸腺中诱导产生免疫耐受,它通过阴性选择导致克隆清除及受体突变发挥作用。在外中免疫耐受中,它通过调节性T细胞,免疫忽视,免疫无能,表型修饰发挥相关作用。未致敏 T 细胞激活需要两个信号:抗原肽 MHC TCR复合体提供第一信号和由共刺激分子和可溶性分子提供第二信号。若仅有第一信号,缺乏第二信号,T细胞将进入无能状态或出现免疫耐受,甚至引起凋亡。现分离鉴定的共刺激分子主要有CD28、CTLA 4以及B7。由上述理论基础,我们可以在移植骨髓及胸腺中,建立免疫耐受。同时还可以用于抗感染治疗及肿瘤治疗。

       浙江大学免疫学研究所副所长王青青教授的报告题为“抗病毒免疫的泛素化调控”。蛋白泛素化是调节蛋白水平或活性的关键途径之一,王教授在课上首先介绍了抗病毒免疫的的相关知识,指出了天然免疫的模式识别受体,进一步指出RNA病毒触发天然免疫的信号通路。那么人类在理解上的飞跃是认识到DNA也是有免疫刺激性的,由此发现sting蛋白。那在其上游通路肯定存在一种DNA的感应器,陈志坚教授团队发现了GAS-GAMP第二信使发挥作用。为抗病毒治疗提供理论依据。E3连接酶是目前研究较多的泛素化连接酶,它可特异性识别靶蛋白,介导E2将泛素直接或间接转移并结合到靶蛋白上,从而形成多聚泛素链。新近有类泛素化研究,比如SUMO蛋白,在进化过程中高度保守。SUMO化修饰是一种重要的蛋白后修饰。广泛的参与到细胞活动的各个方面,与人类疾病密切相关。去泛素化酶也有一些相关研究,但是这些酶在体内如何精准的识别特异性受体?怎么在体内保持免疫反应与免疫耐受的平衡,依旧是尚未解决的科学难题。

       中国免疫学会女科学家工作委员会主任委员、复旦大学的储以微教授为大家讲解了“调节性B细胞在验证性免疫应答中的作用”储教授以调节性B细胞为题,分别从B细胞的发现研究历程、B细胞的分化发育、B细胞活化、B细胞表面识别分子等不同角度引出了调节性B细胞这一概念,也同时介绍了这群细胞与其他不同亚群细胞的异同。比如在肝细胞中成熟的B-1细胞和在脾脏中发育成熟的B-2/FO等细胞在抗原的识别与结合能力就有很大差异。接下来,储教授详细介绍了调节性B细胞发育、转换、激活等一系列的生理病例过程,以及对其特异性,多样性和具体效应机制等的研究成果,感觉目前在调节性B细胞领域还有很多领域未能完全弄清,是许多科学家和研究人员目前研究工作的热点之一。最后,储教授也向我们介绍了她的团队所做的关于调节性B细胞在炎症免疫方面效应的工作,并且提出了与临床相关的Graves病与调节性B细胞的模型设想,让大家深受启发。

       北京协和医学院病原生物学研究所副所长王健伟教授为学员们做了题为“病毒天然免疫逃逸”的报告。王教授主要从5个方面介绍课题,在第一部分中主要介绍了病毒的基本特点,病毒与其他微生物的区别,病毒的结构以及病毒的分类,详细介绍了病毒的复制周期:吸附-侵入-脱壳-生物合成-装配和释放。第二部分简单介绍了天然免疫系统,天然免疫应答的特点主要就是:通过PRR直接识别PAMP;鉴定介绍了4中模式识别受体,其中着重强调了TOII样受体,从Toll分子的组织分布表达及其Toll分子特点等几个部分对Toll样受体进行全面的讲解。然后讲述了RNA病毒介导的天然免疫信号因子TRIM14;第三部分主要讲述抗病毒天然免疫重要分子:干扰素,从干扰素的结构分类,诱导I型干扰素表达的机制,干扰素抗病毒的机制和I型干扰素诱导的信号转导通路这几个方面介绍了干扰素。第四部分主要1. 抑制I型干扰素和其它促炎性因子的表达2. 阻断干扰素介导的信号转导病毒对干扰素信号传递过程的免疫逃逸,抑制干扰素诱导的抗病毒蛋白的功能。第五部分主要介绍了几种病毒的免疫逃逸比如流感病毒,黄病毒,乙型肝炎病毒,ZIKA病毒等。介绍了课题组主要做的EV71病毒的免疫逃逸及其致病机制相关研究以及EV71中的3C蛋白酶的主要功能的验证。最后提到了细胞焦亡的概念。

       国家杰出青年科学基金获得者、国家百千万人才工程入选者、中国医学科学院基础医学研究所免疫学系副主任黄波教授做了题为“代谢与免疫”的报告。当前有很多疾病与免疫系统的紊乱密切相关。而免疫系统又受到代谢系统的调控,代谢显著改变免疫系统而导致疾病的发生发展。这就是目前研究前景广阔、刚兴起的代谢免疫学科。报告着重介绍了生化的四大代谢过程,即肝癌可以通过降解磷酸烯醇丙酮酸羧激酶PCK1,使得糖异生变为糖酵解,保证癌细胞的肿瘤营养供应。接下来提出记忆性T细胞Tm激活与代谢水平的改变与肿瘤的免疫杀伤有关,这个观点很新颖。随后黄教授抛砖引玉提出:它是如何保持T细胞的记忆性,并如何验证其记忆性?通过一系列研究发现:脂肪代谢调控Tm记忆。PCK1上调通过磷酸戊糖途径可以增强NADPH的生成增多,最终能消除ROS,进而提高Tm寿命,保持了它的记忆性。检测其记忆性是否长期保存,则在一月后再次检测Tm相关功能。在妇产科临床中,一些不孕症的病人,很多人都是肥胖病人,那是否也存在代谢紊乱,影响子宫内膜细胞的细胞质膜成分,进而影响受精卵的着床?这也是需要进一步探讨的问题。

       中国免疫学会副理事长、第三军医大学免疫学教研室主任吴玉章教授做了题为“病毒特异性免疫及调控”的报告。吴教授的报告主要分为四个方面。首先从不同时期介绍病毒的产生及其随之产生的机制研究,时间跨度从20世纪前到1998年,几乎每个时间点免疫学发展,及其在每个时间段的成就。紧接着介绍了最近50年的重要发现比如说TCR受体,RAG基因,NKG-2,OH-1,凝集素补体通路等。从美国人的平均寿命呈上升趋势来说明,最近新药研究的进展以及每年新药研究的投入比例来说明随着科学的发展越来越多的疾病都有可能被治愈,比如说基因I型丙肝已从40%被治疗到现如今的几乎被100%治愈。T细胞是特异性免疫核心。介绍了人HBV感染的途径及其HBV损伤机制的研究,及其针对HBV的治疗。认为保护性CD8阳性细胞在治疗HBV中发挥重要作用。介绍了以自己命名的抗原“Mimogen”,介绍了Mimogen作为乙肝治疗性疫苗的机制,目前已完成了二期(b)临床试验。介绍T细胞中一群CXCR5 CD8 T细胞在治疗HIV中的作用。并且向大家传授出做科研就要有想法,要做别人没有做过的东西,要有自己的想法。

       973首席科学家、教育部新世纪人才支持计划、中国医学科学院基础医学研究所副所长彭小忠教授做了题为“神经免疫网络研究进展”的报告。彭教授通过四方面讲述神经免疫网络研究进展,从发育生物学和系统生物学角度看待免疫学知识,神经、免疫系统的结构功能及网络(肠道菌群)、神经系统疾病的免疫学机制、神经粘附分子、胞浆接头蛋白的免疫学功能。机体调控机制的重大研究进展就是从1977年Besedovsky首次提出神经-内分泌=免疫网络假说,这就明确了神经系统、内分泌系统和免疫系统批次建存在着双向传递机制,这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫调节三大调节系统共有的化学信号分子和受体实现的。免疫系统不仅具有神经递质和内分泌激素的受体,还能合成神经递质和内分泌激素并对其发生反应。免疫系统产生的细胞因子能影响中枢神经系统,中枢神经系统也能合成细胞因子,并存在其受体,对其发生反应。由此构成神经-体液-免疫调节网络。彭教授通过自身体会,以及多学科知识融汇提出神经-内分泌-免疫-代谢这一调节机制假说。课上彭教授通过提出不同的问题,引发同学思考,扭转定式思维,从不同学科交叉看待问题,看待疾病。

       中国免疫学会常务副秘书长、北京协和医学院基础医学院高扬教授做了题为“抗感染免疫应答调节的早期事件”的报告。高教授首先向大家介绍了自己的研究经历以及相关研究成果,然后向同学们详细阐述了科学家应该具有的一些基本素质、如何选择正确的科学方向、以及在科研道路上的多种选择。对同学们科研之路上的种种困难答疑解惑。高教授的报告有助于同学们树立了正确的科研态度,为未来步入科研岗位打下基础。
       为了丰富同学们的业余文化生活,劳逸结合的学习和工作,在课程学习间隙,暑期学校还组织学员参观游览了八达岭长城,让同学们深刻的感受到祖国大好河山的壮丽,体会了首都北京浓厚的文化底蕴,使大家在繁忙的学习之余放松了身心,锻炼了身体,增长了见识,开阔了视野,增进了学员之间的交流,更激发了大家在未来的学习、工作与生活中大展宏图的豪迈激情。
       暑期学校的用心付出和辛勤耕耘赢得到了学员的一致好评,在学习结束后同学们纷纷畅谈各自的感受和收获,对研究生暑期学校的举办过程的教师队伍、课程安排、生活条件、教学效果和业余生活都给予高度评价,大家非常珍惜这段时间里收获的知识和友谊,并希望能把研究生暑期学校继续办下去。
       本次举办的暑期学校将传递领域前沿信息与人才队伍的培养结合起来,促进了知识的普及和研究生素质的提高,同时也是对免疫相关领域研究生教育模式的有益探索。从长远效果预测,本次暑期学校将是一次探讨免疫研究领域研究生教育快速发展之道的很好的尝试。

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