日前，中国科学院武汉病毒所周溪研究员课题组与军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰研究员课题组密切合作，在抗病毒免疫研究方面取得重要进展，揭示了RNA干扰（RNAi）通路在哺乳动物中具有抗病毒免疫功能。相关研究成果于2017年6月20日发表在Immunity上，标题为“Human virus-derived small RNAs can confer antiviral immunity in mammals”。
       RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制, 并已被公认在真菌, 植物和无脊椎动物中起到关键的抗病毒免疫作用。在RNAi抗病毒过程中, 病毒RNA复制所产生的双链RNA（dsRNA）被宿主Dicer蛋白识别并切割成小干扰RNA（siRNA）。这些病毒衍生的siRNAs（vsiRNAs）被转移到 RNA 诱导沉默复合体 (RISC), 并介导同源病毒RNA的降解，从而达到抗病毒的目的。尽管RNAi在哺乳动物中也保守存在，并被广泛用于生命科学与技术研究，然而，在哺乳动物中，RNAi是否同样能起到抗病毒免疫作用仍不清楚。
       研究人员利用人肠道病毒71型（EV71）感染的人类体细胞及实小鼠为模型，发现其非结构蛋白3A具有RNAi抑制子（VSR）功能。3A能够通过与病毒dsRNA结合来阻止Dicer对其剪切，抑制vsiRNAs的产生。当3A的VSR活性被缺失，VSR缺陷型EV71病毒能在细胞与小鼠中激发RNAi反应，并产生大量vsiRNAs。这些vsiRNA通过Dicer剪切病毒dsRNA产生、被装配进RISC、并高效的介导同源病毒RNA的降解。
       另外，研究人员发现在正常的人体细胞和小鼠中，VSR缺陷型病毒的复制被极大的抑制；而在RNAi通路缺失的细胞中，突变病毒的复制得到显著的拯救。同时，研究人员还证明RNAi在哺乳动物中所发挥的抗病毒作用不依赖于干扰素反应。上述工作在人类体细胞及动物水平发现了病毒感染可以产生具抗病毒功能的vsiRNA，确证了RNAi在哺乳动物中是一条抗病毒天然免疫通路；同时，也揭示了一种人类病毒在逃逸RNAi天然免疫的具体机制。该工作完善了我们对哺乳动物抗病毒免疫机制的认识，并为该领域的后续研究以及针对该通路的抗病毒药物设计或免疫疗法研究提供了理论基础。
       中国科学院武汉病毒所邱洋，军事医学科学院微生物流行病研究所徐炎鹏，中科院上海生科院生化与细胞所张尧为本文并列第一作者，中国科学院武汉病毒所周溪研究员与军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰研究员为共同通讯作者。本研究由国家973计划、国家自然科学基金优秀青年基金等课题资助。

Abstract：RNA interference (RNAi) functions as a potent antiviral immunity in plants and invertebrates, however whether RNAi plays antiviral roles in mammals remains under debate. Here, using human enterovirus 71 (HEV71) as a model, we present HEV71 3A protein as an authentic viral suppressor of RNAi during viral infection. When the 3A-mediated RNAi suppression is impaired, the mutant HEV71 readily trigger the production of abundant HEV71-derived small RNAs with canonical siRNA properties in cells and mice. These virus-derived siRNAs are Dicer-dependently produced from viral dsRNA replicative intermediates, loaded into AGO2, and fully active in degrading cognate viral RNAs. Most importantly, recombinant HEV71 deficient in 3A-mediated RNAi suppression is significantly restricted in human somatic cells and mice, while Dicer-deficiency rescues HEV71 infection independently of type I interferon response. Our findings, therefore, show that RNAi does function as an antiviral immunity, which is induced and suppressed by a human virus, in mammals.

图 EV71激发与拮抗RNAi天然免疫