学术动态
上海交通大学邹强团队合作揭示乳酸介导CTLA-4的RNA剪接以维持Treg细胞免疫抑制功能的机制
作者：邹强 来源自：中国免疫学会 点击数：2211 发布时间：2024-03-25
调节性T细胞（Treg）是肿瘤微环境中介导肿瘤免疫耐受、促进肿瘤细胞复发和恶性转移的抑制性细胞亚群。靶向清除Treg细胞能有效增强抗肿瘤功能，克服肿瘤复发与转移。CTLA-4单抗是首个获批上市的抗肿瘤免疫检查点阻断药物，其在小鼠肿瘤模型中能有效删除肿瘤浸润Treg细胞，增强抗肿瘤免疫应答水平，抑制肿瘤发展。然而，CTLA-4单抗在临床应用中仍面临响应率低的瓶颈，鉴定肿瘤浸润Treg细胞CTLA-4表达调控机制对提高CTLA-4单抗疗效具有重要的科学意义。
2024年2月27日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强研究团队等合作在Immunity期刊上发表题为“Lactate modulates RNA splicing to promote CTLA-4 expression in tumor-infiltrating regulatory T cells”的研究论文。该研究发现了乳酸通过调控肿瘤浸润Treg细胞中RNA剪接过程影响CTLA-4单抗疗效的作用机制，阐述了乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4信号轴在维持肿瘤浸润Treg细胞免疫抑制功能中的重要作用，提示靶向Treg细胞RNA剪接增强抗肿瘤免疫治疗的应用前景。
代谢紊乱是肿瘤细胞的重要标志之一，肿瘤细胞利用无氧糖酵解为其快速增殖供能（Warburg效应），形成一个低葡萄糖、高乳酸的微环境。研究发现，乳酸能够增强肿瘤浸润Treg细胞抑制活性，包括通过调控Treg细胞中PD-1的表达来影响PD-1单抗治疗肿瘤疗效。CTLA-4作为Treg细胞中一个重要的免疫检查点，乳酸能否通过调控CTLA-4表达进而影响CTLA-4单抗疗效亟待研究。
研究团队通过构建小鼠皮下移植肿瘤发现，肿瘤微环境中Treg细胞摄取乳酸增强CTLA-4单抗疗效。结合大数据分析及结合结直肠癌患者肿瘤浸润Treg细胞实验发现，肿瘤浸润Treg细胞中乳酸转运蛋白SLC16A1的表达与RNA剪接复合体重要组分USP39的表达呈正相关，肿瘤浸润Treg细胞中USP39表达与多种Treg细胞特征基因正相关。进一步构建Treg细胞条件性敲除USP39小鼠，发现该敲除小鼠的抗肿瘤功能显著增强。
为了阐明乳酸调控肿瘤浸润Treg细胞CTLA-4表达的分子机制，研究团队结合转录组测序分析、小鼠肿瘤模型及分子实验，发现乳酸摄取增强肿瘤浸润Treg细胞中关键转录因子Foxp3的表达，进而上调USP39的转录水平，上调表达的USP39促进Ctla4 pre-mRNA的剪接及其蛋白表达，从而维持Treg细胞免疫抑制功能，并增强了CTLA-4单抗清除肿瘤浸润Treg细胞的效率，促进CTLA-4单抗肿瘤治疗疗效。研究团队进一步从分析了结直肠癌患者肿瘤样本和血液样本中的Treg细胞，发现与外周血液样本中的Treg细胞相比，肿瘤浸润Treg中USP39表达上调，同时CTLA4 pre-mRNA剪接效率显著增强。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强研究员、叶幼琼研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授和河北工程大学倪志宇教授为该论文的通讯作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士生丁睿、副研究员于晓彦和南京医科大学基础医学院胡志林教授为本文共同第一作者。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074-7613(24)00045-1
2024年2月27日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强研究团队等合作在Immunity期刊上发表题为“Lactate modulates RNA splicing to promote CTLA-4 expression in tumor-infiltrating regulatory T cells”的研究论文。该研究发现了乳酸通过调控肿瘤浸润Treg细胞中RNA剪接过程影响CTLA-4单抗疗效的作用机制，阐述了乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4信号轴在维持肿瘤浸润Treg细胞免疫抑制功能中的重要作用，提示靶向Treg细胞RNA剪接增强抗肿瘤免疫治疗的应用前景。
代谢紊乱是肿瘤细胞的重要标志之一，肿瘤细胞利用无氧糖酵解为其快速增殖供能（Warburg效应），形成一个低葡萄糖、高乳酸的微环境。研究发现，乳酸能够增强肿瘤浸润Treg细胞抑制活性，包括通过调控Treg细胞中PD-1的表达来影响PD-1单抗治疗肿瘤疗效。CTLA-4作为Treg细胞中一个重要的免疫检查点，乳酸能否通过调控CTLA-4表达进而影响CTLA-4单抗疗效亟待研究。
研究团队通过构建小鼠皮下移植肿瘤发现，肿瘤微环境中Treg细胞摄取乳酸增强CTLA-4单抗疗效。结合大数据分析及结合结直肠癌患者肿瘤浸润Treg细胞实验发现，肿瘤浸润Treg细胞中乳酸转运蛋白SLC16A1的表达与RNA剪接复合体重要组分USP39的表达呈正相关，肿瘤浸润Treg细胞中USP39表达与多种Treg细胞特征基因正相关。进一步构建Treg细胞条件性敲除USP39小鼠，发现该敲除小鼠的抗肿瘤功能显著增强。
为了阐明乳酸调控肿瘤浸润Treg细胞CTLA-4表达的分子机制，研究团队结合转录组测序分析、小鼠肿瘤模型及分子实验，发现乳酸摄取增强肿瘤浸润Treg细胞中关键转录因子Foxp3的表达，进而上调USP39的转录水平，上调表达的USP39促进Ctla4 pre-mRNA的剪接及其蛋白表达，从而维持Treg细胞免疫抑制功能，并增强了CTLA-4单抗清除肿瘤浸润Treg细胞的效率，促进CTLA-4单抗肿瘤治疗疗效。研究团队进一步从分析了结直肠癌患者肿瘤样本和血液样本中的Treg细胞，发现与外周血液样本中的Treg细胞相比，肿瘤浸润Treg中USP39表达上调，同时CTLA4 pre-mRNA剪接效率显著增强。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强研究员、叶幼琼研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授和河北工程大学倪志宇教授为该论文的通讯作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士生丁睿、副研究员于晓彦和南京医科大学基础医学院胡志林教授为本文共同第一作者。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074-7613(24)00045-1