学术动态
黄波团队在Nature Immunology揭示碳酸锂赋能T细胞肿瘤免疫治疗最新研究成果
作者：马婧薇 来源自：中国免疫学会 点击数：3649 发布时间：2024-01-26
2024年1月23日，中国医学科学院基础医学研究所、华中科技大学基础医学院黄波教授团队在Nature Immunology杂志上发表了题为“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria”的研究成果。该研究找到了肿瘤免疫治疗杀器―碳酸锂，阐明了碳酸锂通过将乳酸转运到线粒体中来激活肿瘤反应性CD8+ T细胞的机制，为肿瘤免疫治疗找到了一种全新治疗策略。
肿瘤免疫治疗在人类肿瘤治疗史上，具有里程碑式的意义，其成功在于激发了一类特殊的免疫细胞，即T细胞的内在活力。T细胞天生能够监视、杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞却进化出免疫逃逸机制，逃避T细胞的杀伤。人类肿瘤细胞产生的乳酸（lactic acid，LA）比正常细胞多40倍，肿瘤微环境中存在高达40μmol/g的乳酸。因此，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被认为“浸泡”在富含乳酸的液体中，乳酸被输送到TIL的细胞质中，并通过大部分未知的机制导致TIL难以有效杀伤肿瘤细胞。在临床上，高浓度的乳酸与癌症患者的不良预后相关。
这些发现共同表明，乳酸是肿瘤微环境中潜在的免疫检查点分子。然而，乳酸本身也是一种能量来源，可以通过乳酸循环或直接在线粒体内氧化，产生能量。乳酸是否以及如何作为碳源来激活肿瘤反应性CD8+ T细胞，尚不清楚。碳酸锂（Li2CO3）是临床抗精神类疾病的一线用药，临床上观察到，碳酸锂能够降低患者脑脊液中的乳酸水平，提示其可能具有促进乳酸在线粒体内氧化的作用。
在这项最新研究中，研究团队发现，碳酸锂（LC）通过将乳酸（LA）转运到线粒体中来激活肿瘤反应性CD8+ T细胞，因此，使用碳酸锂靶向乳酸代谢，可以支持癌症免疫治疗。
团队研究发现，尽管乳酸进入CD8+ T细胞后，快速酸化细胞浆，抑制T细胞的激活和增殖，并促进其凋亡，然而碳酸锂却显著降低胞内乳酸含量，不仅恢复而且还增强CD8+ T细胞的活化和增殖。利用同位素标记乳酸的示踪技术，证实碳酸锂诱导乳酸分子进入T细胞线粒体内进行燃烧供能。
在机制上，该团队发现碳酸锂促进乳酸转运子MCT1定位至线粒体内膜。MCT1蛋白N末端的内质网ER靶向序列之后存在一段线粒体靶向序列，这样的双靶向序列受到PKCθ磷酸化调控。通常情况下，胞浆内PKCθ失活，ER靶向序列被启动，MCT1被运输至ER腔，再经高尔基体被运输至细胞膜表面，转运胞外乳酸。然而，锂离子作用于溶酶体膜上V-ATP质子泵，阻碍胞浆中氢离子进入溶酶体腔内，阻断溶酶体酸化过程，导致第二信使分子DAG生成和PKCθ激活，进而使MCT1定位至线粒体内膜，源源不断将胞浆乳酸转运至线粒体内燃烧，为CD8+ T细胞供能。
研究团队在多种肿瘤小鼠模型上进行了实验，以验证碳酸锂是否能够在体内改善基于T细胞的癌症免疫治疗。结果显示，对肿瘤小鼠模型进行75mg/kg体重剂量（碳酸锂的临床等效剂量）进行每2天一次的治疗，碳酸锂治疗显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，而氯化锂（LiCl）治疗具有中等的抗肿瘤效果，氯化钠（NaCl）没有产生治疗效果，碳酸钠（Na2CO3）仅略微抑制肿瘤生长，但没有延长小鼠生存期。这些结果表明，碳酸锂通过促进体内乳酸氧化来增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。此外，碳酸锂和PD-1单抗联合使用，带来了更强的肿瘤生长抑制和更长的生存期。
研究人员还收集了结肠癌和乳腺癌患者的肿瘤组织，发现肿瘤组织中乳酸的浓度增加，并且碳酸锂治疗改善了肿瘤浸润性CD8+ T细胞活性。这些结果表明，碳酸锂通过肿瘤浸润淋巴细胞依赖性和乳酸依赖性机制发挥抗肿瘤作用。此外，该研究还使用碳酸锂治疗了免疫系统人源化黑色素瘤小鼠模型，结果显示，治疗导致肿瘤组织、血液和脾脏中人CD8+ T细胞比例增加，同时抑制了肿瘤生长。这些结果表明，碳酸锂治疗可以改善基于T细胞的肿瘤免疫治疗，并有可能应用于人类癌症患者。
这项研究揭示了碳酸锂启动CD8+ T细胞线粒体代谢乳酸的分子机制，具有重要的免疫学理论意义，更为重要的是，其找到了一种全新的肿瘤免疫治疗方法，且能够快速实现临床转化，从而增强我国肿瘤免疫治疗的全球竞争力。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为本论文的通讯作者，华中科技大学基础医学院马婧薇副教授为本论文的第一作者，博士生唐亮和谭瑶瑶为本论文的共同第一作者。该研究受到了郑州大学第一附属医院张毅教授的大力支持。本研究工作得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0
肿瘤免疫治疗在人类肿瘤治疗史上，具有里程碑式的意义，其成功在于激发了一类特殊的免疫细胞，即T细胞的内在活力。T细胞天生能够监视、杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞却进化出免疫逃逸机制，逃避T细胞的杀伤。人类肿瘤细胞产生的乳酸（lactic acid，LA）比正常细胞多40倍，肿瘤微环境中存在高达40μmol/g的乳酸。因此，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被认为“浸泡”在富含乳酸的液体中，乳酸被输送到TIL的细胞质中，并通过大部分未知的机制导致TIL难以有效杀伤肿瘤细胞。在临床上，高浓度的乳酸与癌症患者的不良预后相关。
这些发现共同表明，乳酸是肿瘤微环境中潜在的免疫检查点分子。然而，乳酸本身也是一种能量来源，可以通过乳酸循环或直接在线粒体内氧化，产生能量。乳酸是否以及如何作为碳源来激活肿瘤反应性CD8+ T细胞，尚不清楚。碳酸锂（Li2CO3）是临床抗精神类疾病的一线用药，临床上观察到，碳酸锂能够降低患者脑脊液中的乳酸水平，提示其可能具有促进乳酸在线粒体内氧化的作用。
在这项最新研究中，研究团队发现，碳酸锂（LC）通过将乳酸（LA）转运到线粒体中来激活肿瘤反应性CD8+ T细胞，因此，使用碳酸锂靶向乳酸代谢，可以支持癌症免疫治疗。
团队研究发现，尽管乳酸进入CD8+ T细胞后，快速酸化细胞浆，抑制T细胞的激活和增殖，并促进其凋亡，然而碳酸锂却显著降低胞内乳酸含量，不仅恢复而且还增强CD8+ T细胞的活化和增殖。利用同位素标记乳酸的示踪技术，证实碳酸锂诱导乳酸分子进入T细胞线粒体内进行燃烧供能。
在机制上，该团队发现碳酸锂促进乳酸转运子MCT1定位至线粒体内膜。MCT1蛋白N末端的内质网ER靶向序列之后存在一段线粒体靶向序列，这样的双靶向序列受到PKCθ磷酸化调控。通常情况下，胞浆内PKCθ失活，ER靶向序列被启动，MCT1被运输至ER腔，再经高尔基体被运输至细胞膜表面，转运胞外乳酸。然而，锂离子作用于溶酶体膜上V-ATP质子泵，阻碍胞浆中氢离子进入溶酶体腔内，阻断溶酶体酸化过程，导致第二信使分子DAG生成和PKCθ激活，进而使MCT1定位至线粒体内膜，源源不断将胞浆乳酸转运至线粒体内燃烧，为CD8+ T细胞供能。
研究团队在多种肿瘤小鼠模型上进行了实验，以验证碳酸锂是否能够在体内改善基于T细胞的癌症免疫治疗。结果显示，对肿瘤小鼠模型进行75mg/kg体重剂量（碳酸锂的临床等效剂量）进行每2天一次的治疗，碳酸锂治疗显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，而氯化锂（LiCl）治疗具有中等的抗肿瘤效果，氯化钠（NaCl）没有产生治疗效果，碳酸钠（Na2CO3）仅略微抑制肿瘤生长，但没有延长小鼠生存期。这些结果表明，碳酸锂通过促进体内乳酸氧化来增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。此外，碳酸锂和PD-1单抗联合使用，带来了更强的肿瘤生长抑制和更长的生存期。
研究人员还收集了结肠癌和乳腺癌患者的肿瘤组织，发现肿瘤组织中乳酸的浓度增加，并且碳酸锂治疗改善了肿瘤浸润性CD8+ T细胞活性。这些结果表明，碳酸锂通过肿瘤浸润淋巴细胞依赖性和乳酸依赖性机制发挥抗肿瘤作用。此外，该研究还使用碳酸锂治疗了免疫系统人源化黑色素瘤小鼠模型，结果显示，治疗导致肿瘤组织、血液和脾脏中人CD8+ T细胞比例增加，同时抑制了肿瘤生长。这些结果表明，碳酸锂治疗可以改善基于T细胞的肿瘤免疫治疗，并有可能应用于人类癌症患者。
这项研究揭示了碳酸锂启动CD8+ T细胞线粒体代谢乳酸的分子机制，具有重要的免疫学理论意义，更为重要的是，其找到了一种全新的肿瘤免疫治疗方法，且能够快速实现临床转化，从而增强我国肿瘤免疫治疗的全球竞争力。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为本论文的通讯作者，华中科技大学基础医学院马婧薇副教授为本论文的第一作者，博士生唐亮和谭瑶瑶为本论文的共同第一作者。该研究受到了郑州大学第一附属医院张毅教授的大力支持。本研究工作得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0