学术动态
沈啸和史鹏团队揭示清除肾小管内颗粒物避免尿路堵塞的细胞机制
作者：沈啸 来源自：中国免疫学会 点击数：3241 发布时间：2024-01-15
2024年1月9日，浙江大学医学院沈啸课题组和史鹏课题组在《Immunity》杂志发表了题为“Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction”的研究论文，首次揭示了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制。该研究被2024年1月11日出版的《Nature》杂志以“Research Highlights”报道。
肾脏是人体主要的排泄器官。虽然肾小球的理化特点决定了血液内的大颗粒物质，如血细胞和大分子量蛋白，不会被滤过，但是排出体外的尿液内通常会带有多种不同来源的大颗粒物质，例如因水分被肾小管重吸收后析出的盐性结晶、凋亡后会脱落入尿的肾小管上皮细胞以及来自肾小管上皮细胞分泌的尿调蛋白，等等。如果不被即时清理，沉淀最终将形成结石堵塞尿路，造成肾功能损害。因此，清理肾小管内颗粒物以使肾小球产生的原尿最终得以顺利通过管道系统对排泄功能非常重要。虽然肾结石成分和形成机制被大量研究，但是目前尚缺乏对尿路结石等颗粒物的清除机制的研究。
该研究发现肾髓质巨噬细胞（MØ）大多附着在肾小管上，出乎意料地是这群免疫细胞大多伸出跨上皮伪足伸入肾小管管腔，探测和摄取尿液内颗粒物。为了观察MØ与肾小管的互作，研究人员还开发了肾脏活体切片技术对肾髓质进行动态观察，发现MØ的跨管伪足不断地进行着伸缩运动探测尿的内容物有些MØ甚至会爬入肾小管管腔护送（escort）颗粒物排出肾脏,这一现象还通过尿里检测到吸附颗粒物的MØ被间接证明。肾脏MØ这种穿上皮行为在草酸盐肾结石发生时会被大大增强。通过遗传和药理方法对缺少肾脏MØ的小鼠进行观察，发现肾脏里各类沉积物（蛋白、矿物晶体、脂肪）急剧累积，进一步佐证了肾脏MØ具有不可或缺的尿路清道夫的作用。这一发现有潜力对肾结石这一类疾病提供新的预防和治疗方案。机制研究发现肾髓质巨噬细胞的跨上皮行为是通过integrin β1和基质蛋白fibronectin相关作用决定的;小管上皮在肾结石形成后会上调osteopontin的表达，能够加强MØ的跨上皮行为。
该项研究提供了同一器官内的不同亚解剖部位对驻留免疫细胞具有微环境烙印的直接证据，首次系统地揭示了肾脏皮质和髓质巨噬细胞在数目、形态、行为学、转录组和功能上的差异。免疫细胞跨血管浸润组织的渗出一直是免疫学研究的热点，而该发现的MØ穿上皮现象是方向相反的组织向管道系统的渗入，静息态下鲜见此类现象的报道和研究。该发现是对免疫细胞与上皮组织互作的一个重要补充。肾脏巨噬细胞的跨管行为提示其还能对尿路源性微生物和抗原作出迅速响应。
该论文第一作者是浙江大学何建博士。研究受到了国家自然科学基金委员会和浙江省自然科学基金委员会的资助。
论文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00534-4
Nature报道链接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-04019-w
肾脏是人体主要的排泄器官。虽然肾小球的理化特点决定了血液内的大颗粒物质，如血细胞和大分子量蛋白，不会被滤过，但是排出体外的尿液内通常会带有多种不同来源的大颗粒物质，例如因水分被肾小管重吸收后析出的盐性结晶、凋亡后会脱落入尿的肾小管上皮细胞以及来自肾小管上皮细胞分泌的尿调蛋白，等等。如果不被即时清理，沉淀最终将形成结石堵塞尿路，造成肾功能损害。因此，清理肾小管内颗粒物以使肾小球产生的原尿最终得以顺利通过管道系统对排泄功能非常重要。虽然肾结石成分和形成机制被大量研究，但是目前尚缺乏对尿路结石等颗粒物的清除机制的研究。
该研究发现肾髓质巨噬细胞（MØ）大多附着在肾小管上，出乎意料地是这群免疫细胞大多伸出跨上皮伪足伸入肾小管管腔，探测和摄取尿液内颗粒物。为了观察MØ与肾小管的互作，研究人员还开发了肾脏活体切片技术对肾髓质进行动态观察，发现MØ的跨管伪足不断地进行着伸缩运动探测尿的内容物有些MØ甚至会爬入肾小管管腔护送（escort）颗粒物排出肾脏,这一现象还通过尿里检测到吸附颗粒物的MØ被间接证明。肾脏MØ这种穿上皮行为在草酸盐肾结石发生时会被大大增强。通过遗传和药理方法对缺少肾脏MØ的小鼠进行观察，发现肾脏里各类沉积物（蛋白、矿物晶体、脂肪）急剧累积，进一步佐证了肾脏MØ具有不可或缺的尿路清道夫的作用。这一发现有潜力对肾结石这一类疾病提供新的预防和治疗方案。机制研究发现肾髓质巨噬细胞的跨上皮行为是通过integrin β1和基质蛋白fibronectin相关作用决定的;小管上皮在肾结石形成后会上调osteopontin的表达，能够加强MØ的跨上皮行为。
该项研究提供了同一器官内的不同亚解剖部位对驻留免疫细胞具有微环境烙印的直接证据，首次系统地揭示了肾脏皮质和髓质巨噬细胞在数目、形态、行为学、转录组和功能上的差异。免疫细胞跨血管浸润组织的渗出一直是免疫学研究的热点，而该发现的MØ穿上皮现象是方向相反的组织向管道系统的渗入，静息态下鲜见此类现象的报道和研究。该发现是对免疫细胞与上皮组织互作的一个重要补充。肾脏巨噬细胞的跨管行为提示其还能对尿路源性微生物和抗原作出迅速响应。
该论文第一作者是浙江大学何建博士。研究受到了国家自然科学基金委员会和浙江省自然科学基金委员会的资助。
论文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00534-4
Nature报道链接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-04019-w