学术动态
张从刚团队发现cGAS-STING通路的新抑制机制和抑制剂
作者：张从刚 来源自：中国免疫学会 点击数：6199 发布时间：2023-12-21
2023年11月14日，清华大学张从刚团队在《Immunity》杂志发表题为“SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing”的研究成果。作者发现了一类新型的cGAS-STING通路的抑制剂，并且揭示这类药物分子激活LXR通路，诱导一种酶SMPDL3A的表达，从而特异性地降解cGAS-STING信号通路的第二信使cGAMP， 抑制cGAS-STING天然免疫通路的激活。
脂质代谢和先天免疫调控是高度交织的过程。其中，LXR脂代谢信号通路尤其引人注意，其激活被广泛报道能够抑制炎症反应，具有潜在的临床治疗潜力，但是相关的作用机制一直不太清楚。cGAS-STING信号通路是主要的DNA感应天然免疫信号通路。近几年，一系列的研究表明，机体的cGAS-cGAMP-STING通路能够被异常激活（比如被异常泄露的线粒体DNA激活），从而导致炎症反应，在自身免疫性疾病、衰老以及神经退行性疾病等诸多疾病中起关键的驱动作用。所以开发特异性的cGAS-STING信号通路的抑制剂，对于相关的炎症疾病的治疗，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。
为了筛选cGAS-STING信号通路的抑制剂，作者构建了针对cGAMP免疫激活为靶标的高通量药物筛选平台，发现一种小分子T0901317（T09）能够特异性地抑制2'3'-cGAMP诱导的STING天然免疫应答，但是对其它STING激动剂（如3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、SR-717、DMXAA等）诱导的免疫反应没有影响。这是首次发现一种小分子抑制剂，能够高效且特异性地靶向cGAS-STING通路中的免疫第二信使cGAMP，抑制cGAMP介导的天然免疫应答，这对于精准调控动物机体免疫反应至关重要。
作者接着对药物分子的机制进行深入研究。他们假设，T09可能诱导了某种2'3'-cGAMP特异性降解酶的表达。基于该假设，他们综合利用分子探针、质谱、Mono Q、TLC等技术，发现了一种2'3'-cGAMP特异性降解酶 — SMPDL3A。作者结合结构生物学、生物化学和免疫功能体系，进一步阐明了SMPDL3A降解cGAMP的分子机制：发现 cGAMP诱导SMPDL3A二聚化，证明SMPDL3A二聚体界面以及底物结合口袋附近的Pro环，对cGAMP的酶切活性至关重要。进一步的功能结果表明，T09作为一种LXR脂代谢通路的激动剂，激活LXR信号，从而诱导cGAMP降解酶SMPDL3A表达来抑制STING天然免疫反应。作者还证明其它的LXR脂代谢通路的激动剂也有类似的抑制效果。功能上，细胞和动物模型实验支持LXR-SMPDL3A环路对cGAS-cGAMP-STING通路的特异性抑制，同时作者证明该发现对cGAS-STING通路异常激活引起的炎症疾病有治疗潜力。
综之，该研究揭示了脂质代谢调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的一种新机制，发现了一种新型的cGAMP降解酶，并发现了一类能够特异性抑制cGAS-STING免疫反应的小分子。该研究为LXR脂代谢、cGAS-STING先天免疫调节网络以及二者之间的互作机制提供了新的见解，对于精准治疗神经炎症、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。
清华大学药学院张从刚研究员为该论文通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金项目、清华-北大生命科学联合中心、北京市自然科学基金以及中国博士后科学基金的资助。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00441-7
脂质代谢和先天免疫调控是高度交织的过程。其中，LXR脂代谢信号通路尤其引人注意，其激活被广泛报道能够抑制炎症反应，具有潜在的临床治疗潜力，但是相关的作用机制一直不太清楚。cGAS-STING信号通路是主要的DNA感应天然免疫信号通路。近几年，一系列的研究表明，机体的cGAS-cGAMP-STING通路能够被异常激活（比如被异常泄露的线粒体DNA激活），从而导致炎症反应，在自身免疫性疾病、衰老以及神经退行性疾病等诸多疾病中起关键的驱动作用。所以开发特异性的cGAS-STING信号通路的抑制剂，对于相关的炎症疾病的治疗，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。
为了筛选cGAS-STING信号通路的抑制剂，作者构建了针对cGAMP免疫激活为靶标的高通量药物筛选平台，发现一种小分子T0901317（T09）能够特异性地抑制2'3'-cGAMP诱导的STING天然免疫应答，但是对其它STING激动剂（如3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、SR-717、DMXAA等）诱导的免疫反应没有影响。这是首次发现一种小分子抑制剂，能够高效且特异性地靶向cGAS-STING通路中的免疫第二信使cGAMP，抑制cGAMP介导的天然免疫应答，这对于精准调控动物机体免疫反应至关重要。
作者接着对药物分子的机制进行深入研究。他们假设，T09可能诱导了某种2'3'-cGAMP特异性降解酶的表达。基于该假设，他们综合利用分子探针、质谱、Mono Q、TLC等技术，发现了一种2'3'-cGAMP特异性降解酶 — SMPDL3A。作者结合结构生物学、生物化学和免疫功能体系，进一步阐明了SMPDL3A降解cGAMP的分子机制：发现 cGAMP诱导SMPDL3A二聚化，证明SMPDL3A二聚体界面以及底物结合口袋附近的Pro环，对cGAMP的酶切活性至关重要。进一步的功能结果表明，T09作为一种LXR脂代谢通路的激动剂，激活LXR信号，从而诱导cGAMP降解酶SMPDL3A表达来抑制STING天然免疫反应。作者还证明其它的LXR脂代谢通路的激动剂也有类似的抑制效果。功能上，细胞和动物模型实验支持LXR-SMPDL3A环路对cGAS-cGAMP-STING通路的特异性抑制，同时作者证明该发现对cGAS-STING通路异常激活引起的炎症疾病有治疗潜力。
综之，该研究揭示了脂质代谢调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的一种新机制，发现了一种新型的cGAMP降解酶，并发现了一类能够特异性抑制cGAS-STING免疫反应的小分子。该研究为LXR脂代谢、cGAS-STING先天免疫调节网络以及二者之间的互作机制提供了新的见解，对于精准治疗神经炎症、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。
清华大学药学院张从刚研究员为该论文通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金项目、清华-北大生命科学联合中心、北京市自然科学基金以及中国博士后科学基金的资助。
原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00441-7