学术动态
赖玉平课题组揭示IL-17D/DDX5增强IL-36R介导的皮肤炎症诱发特应性皮炎和银屑病的新机制
作者：赖玉平 来源自：中国免疫学会 点击数：5156 发布时间：2022-12-26
在临床上，特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）和银屑病被认为是互不关联的两种慢性炎症性皮肤疾病。其中AD是由2型T辅助细胞（TH2细胞）驱动，与白细胞介素-4 (IL-4)和IL-13过量产生有关，而银屑病主要由TH17细胞驱动，与IL-17激活有关。尽管角质形成细胞对T细胞来源的细胞因子的异常应答是AD和银屑病病理的固有特征，但这两种皮肤疾病中是否具有调节角质形成细胞炎症应答的共同机制尚不清楚。
2022年10月21日，华东师范大学赖玉平教授课题组在Nature Immunology发表了题为“IL-17D-induced inhibition of DDX5 expression in keratinocytes amplifies IL-36R-mediated skin inflammation”的研究成果，揭示IL-17D抑制DDX5的表达促进角质形成细胞炎症应答来诱发AD和银屑病的新机制。
为了寻找AD和银屑病潜在的共同发病机制，研究人员首先分析了GEO数据库中健康对照者、AD和银屑病患者皮肤的RNA-Seq和单细胞测序（scRNA-Seq）结果，发现DDX5 mRNA的表达在AD和银屑病患者皮损中显著降低。免疫荧光染色进一步证实DDX5蛋白主要在健康对照者皮肤角质形成细胞中高表达，而在AD和银屑病患者皮损角质形成细胞中的表达显著降低。另外，在OVA或MC903诱导的AD小鼠和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠皮损角质形成细胞中DDX5 mRNA和蛋白的表达也被抑制。为了证明DDX5在AD和银屑病中的作用，他们构建了在角质形成细胞中特异敲除Ddx5（Ddx5∆KC）的小鼠，发现72.7%的Ddx5∆KC小鼠在出生后会在四肢自发产生银屑病样皮屑或在背部产生AD样皮炎；并且，与Ddx5fl/fl同窝小鼠相比，Ddx5∆KC小鼠对MC903和IMQ更敏感，更易被诱导产生AD和银屑病样病理症状，证明角质形成细胞中DDX5的缺失诱发皮肤炎症。
在确定角质形成细胞中DDX5的缺失会加重皮肤炎症并诱发AD和银屑病之后，研究人员进一步对DDX5如何调节角质形成细胞炎症应答进行了深入系统的研究，发现：DDX5结合剪接因子SF2调节角质形成细胞中IL-36R pre-mRNA的剪接生成IL-36R和sIL-36R，且sIL-36R通过拮抗IL-36R信号通路动态调控角质形成细胞的炎症应答。在AD和银屑病皮损中，IL-17D的表达显著升高，且通过激活CD93-p38 MAPK-AKT-SMAD2/3信号通路抑制角质形成细胞中DDX5的表达；DDX5的低表达促进IL-36R的产生，但抑制sIL-36R的表达；而给Ddx5∆KC AD或银屑病小鼠注射sIL-36R或在角质形成细胞中回补sIL-36R均能抑制AD或银屑病小鼠皮肤炎症，减轻疾病症状（图）。
图. IL-17D抑制角质形成细胞中DDX5的表达增强IL-36/IL-36R信号传导
本研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室的倪欣惠、徐艺和王旺博士为本文共同第一作者，赖玉平为通讯作者。华东师范大学石铁流教授、复旦大学华山医院的李巍教授、同济大学皮肤病医院的史玉玲教授、杜克-新加坡国立大学的王林发教授和上海交通大学医学院董晨教授等为本文的共同作者。
赖玉平教授课题组主要利用免疫学、生物化学、分子生物学等手段研究角质形成细胞功能紊乱导致皮肤疾病的功能机制，相关研究结果发表在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity、Nature Communications和Journal of Investigative Dermatology等免疫学和皮肤学专业杂志上；主持项目18项，其中国家自然科学基金6项，科技部重点研发项目子课题1项，上海市教委科研创新重大项目1项，上海市科委重点基础项目1项等；获得中组部青年拔尖人才、国家自然科学基金优秀青年、教育部新世纪人才、上海市“东方学者”、曙光学者和启明星等荣誉称号；目前担任亚洲银屑病学会理事、上海市免疫学会皮肤免疫学分化副主委、Frontiers in Immunology-Inflammation副主编。
2022年10月21日，华东师范大学赖玉平教授课题组在Nature Immunology发表了题为“IL-17D-induced inhibition of DDX5 expression in keratinocytes amplifies IL-36R-mediated skin inflammation”的研究成果，揭示IL-17D抑制DDX5的表达促进角质形成细胞炎症应答来诱发AD和银屑病的新机制。
为了寻找AD和银屑病潜在的共同发病机制，研究人员首先分析了GEO数据库中健康对照者、AD和银屑病患者皮肤的RNA-Seq和单细胞测序（scRNA-Seq）结果，发现DDX5 mRNA的表达在AD和银屑病患者皮损中显著降低。免疫荧光染色进一步证实DDX5蛋白主要在健康对照者皮肤角质形成细胞中高表达，而在AD和银屑病患者皮损角质形成细胞中的表达显著降低。另外，在OVA或MC903诱导的AD小鼠和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠皮损角质形成细胞中DDX5 mRNA和蛋白的表达也被抑制。为了证明DDX5在AD和银屑病中的作用，他们构建了在角质形成细胞中特异敲除Ddx5（Ddx5∆KC）的小鼠，发现72.7%的Ddx5∆KC小鼠在出生后会在四肢自发产生银屑病样皮屑或在背部产生AD样皮炎；并且，与Ddx5fl/fl同窝小鼠相比，Ddx5∆KC小鼠对MC903和IMQ更敏感，更易被诱导产生AD和银屑病样病理症状，证明角质形成细胞中DDX5的缺失诱发皮肤炎症。
在确定角质形成细胞中DDX5的缺失会加重皮肤炎症并诱发AD和银屑病之后，研究人员进一步对DDX5如何调节角质形成细胞炎症应答进行了深入系统的研究，发现：DDX5结合剪接因子SF2调节角质形成细胞中IL-36R pre-mRNA的剪接生成IL-36R和sIL-36R，且sIL-36R通过拮抗IL-36R信号通路动态调控角质形成细胞的炎症应答。在AD和银屑病皮损中，IL-17D的表达显著升高，且通过激活CD93-p38 MAPK-AKT-SMAD2/3信号通路抑制角质形成细胞中DDX5的表达；DDX5的低表达促进IL-36R的产生，但抑制sIL-36R的表达；而给Ddx5∆KC AD或银屑病小鼠注射sIL-36R或在角质形成细胞中回补sIL-36R均能抑制AD或银屑病小鼠皮肤炎症，减轻疾病症状（图）。
图. IL-17D抑制角质形成细胞中DDX5的表达增强IL-36/IL-36R信号传导
本研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室的倪欣惠、徐艺和王旺博士为本文共同第一作者，赖玉平为通讯作者。华东师范大学石铁流教授、复旦大学华山医院的李巍教授、同济大学皮肤病医院的史玉玲教授、杜克-新加坡国立大学的王林发教授和上海交通大学医学院董晨教授等为本文的共同作者。
赖玉平教授课题组主要利用免疫学、生物化学、分子生物学等手段研究角质形成细胞功能紊乱导致皮肤疾病的功能机制，相关研究结果发表在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity、Nature Communications和Journal of Investigative Dermatology等免疫学和皮肤学专业杂志上；主持项目18项，其中国家自然科学基金6项，科技部重点研发项目子课题1项，上海市教委科研创新重大项目1项，上海市科委重点基础项目1项等；获得中组部青年拔尖人才、国家自然科学基金优秀青年、教育部新世纪人才、上海市“东方学者”、曙光学者和启明星等荣誉称号；目前担任亚洲银屑病学会理事、上海市免疫学会皮肤免疫学分化副主委、Frontiers in Immunology-Inflammation副主编。